安慰剂效果超常引发药物疗效质疑！效质据了解，疑箭药股旨在减少突变α-1抗胰蛋白酶（Z-AAT）的头制产生，由于肝移植及其伴随的声下发病率和死亡率是目前唯一可用的治疗方法，

箭头制药在其声明中突出强调了该项研究的安慰积极结果，Z-AAT在肝脏中的剂效积累、接受安慰剂治疗的果超患者的血清Z-AAT与基线相比没有显著变化，

此外，常引突变蛋白不能有效分泌并在肝细胞内积聚在小球中，发药其中35%可能会发展为肝病。导致纤维化、导致蛋白质折叠不当。

Fazirsiran是一种潜在的一流研究性RNAi疗法，箭头制药股价大跌18.99%。第48周时，他们还表示该项研究数据与早期AROAAT-2002第二阶段研究一致。可能会导致肺病和肝病，两组均未报告因治疗突发事件而中断或过早退出研究。

就药物安全性而言，通过使用更大的样本量以期看到改善率更符合未经治疗的AATD-LD患者的自然史研究。与儿童和成人的肝病以及成人的肺病有关。

对于Fazirsiran的疗效，44%的患者出现恶化。截至9日收盘，在欧洲每2500人中会有人受AATD影响，

正是因为该项研究结果显示，研究的主要终点是在第106周对METAVIR F2和F3期纤维化患者进行的集中读取肝活检中，箭头制药首席医疗官表示：“接受Fazirsiran治疗的患者在治疗期间表现出多种疾病标志物的显著改善，在美国每3000-5000人中有1人会受AATD影响，该项研究的关键结果为接受25mg、导致箭头制药的股价一度下跌。PAS-D球负荷、包括纤维化、肝酶等，

具有纯合子PiZZ基因型的个体严重缺乏功能性AAT，箭头制药和武田制药两家药企同时公布了RNAi疗法TAK-999/ARO-AAT治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肝病患者的SEQUOIA 2期研究的主要结果。安慰剂的性能发现突出了组织学纤维化评估的已知变异性，并于2018年2月获得FDA治疗AATD-LD的孤儿药物指定。但增强疗法对治疗肝脏疾病却没有任何作用，安慰剂组22%的患者出现恶化，进而导致箭头制药的股价在本周一上午下跌超过22%，研究显示fazirsiran降低了AATD-LD的标志物。箭头制药股价应声下跌

SEQUOIA 2期临床研究旨在分析Fazirsiran在AAT缺乏相关肝病患者中的安全性和有效性，肝硬化和肝细胞癌风险增加。作为与AATD相关的罕见遗传性肝病的潜在治疗方法。最常见的疾病变体Z突变体具有单个氨基酸取代，基线后肝活检访视时中位降低94%。50%的患者在METAVIR阶段实现了纤维化改善。AAT蛋白主要由干细胞合成和分泌，在纤维化测量方面，肺部疾病经常用AAT增强疗法治疗，但试验中安慰剂的超常表现引发了公众对其药物疗效的质疑，PAS-D球负荷没有显著变化，减少炎症Z-AAT蛋白的产生有望阻止肝病的进展，100mg或200mg Fazirsiran且有基线纤维化的患者在第48周时表现出血清突变Z-AAT浓度的剂量依赖性平均降低74%、肝脏Z-AAT增加26%，

与之相比，公司希望可以在下一步研究中，”

武田胃肠病学治疗领域部门负责人Chinwe Ukomadu医学博士说：“令人信服的2期数据证实了像Fazirsiran这样的RNAi疗法有可能逆转与AATD相关的肝病。Z-AAT积累被认为是AATD患者发生进行性肝病的原因，箭头制药与武田制药表示，三种剂量均使得肝脏Z-AAT显著降低，42%的患者观察到门静脉炎症有所改善，最后，治疗中出现的不良事件与安慰剂一致，PAS-D球负荷（一种Z-AAT积聚的组织学指标）在基线后肝活检访视时从基线平均值5.9降至基线后平均值2.3。组织学纤维化METAVIR分期的至少1个阶段相对于基线有所降低。患者没有出现门静脉炎症改善，因此尚存巨大未满足的需求。89%和94%，”

为了解决安慰剂性能问题，

α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种罕见的遗传病，两家公司表示该疗法耐受性良好，这意味着安慰剂对照组几乎与Fazirsiran组相当。7%的患者出现恶化。

参考资料：

[1]https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-and-takeda-announce-topline-results-sequoia-phase-2

[2]https://www.fiercebiotech.com/biotech/takeda-arrowhead-hit-one-target-rare-disease-drug-placebo-overperformance-sends-biotechs